新藥研發通常花費大量時間和金錢：將一款新藥推向市場需要10多年時間，近年來藥物研發的成本激增，一項最新發表在Drug Discovery Today雜志上的分析顯示，制藥巨頭平均每款新藥的成本已達61.6億美元[1]。時間、金錢的浪花，總是隨潮汐散去，制藥公司在研發方面的大量投資，可能并不會帶來相應的回報。
如何避免這種投資回報不成正比的情況？整個醫藥行業正在探索可行的方案：1）借助人工智能（AI），向以數據為中心的藥物發現轉變；2）商業化模式轉變，更傾向外部合作，布局多樣化管線；3）開發新的modality，如大分子、細胞基因療法等[2]。
AI正在緩緩蓄勢，直至垂直滲透到藥物研發的所有縫隙中。身在其中的你我，都正親歷科技的躍遷。
前沿技術方面，2021年，在第14屆蛋白質結構預測大賽（CASP14）中，AlphaFold2以絕對優勢斬獲第一[3]，表現出了預測蛋白質結構的強大能力，徹底點燃了AI藥物研發的火苗。
2022年底，OpenAI發布ChatGPT，谷歌緊隨其后，推出Bard大模型。硅谷大廠劍拔弩張，國內也不甘示弱。一個月內，阿里推出通義千問，百度推出文心一言，華為大模型叫做盤古，昆侖萬維大模型叫天工。混沌初開，AI始生。
沒有警示鳴笛，沒有剎車聲，蛋白結構預測和生成式AI像兩輛并駕齊驅的馬車，向時代沖撞而來。
產業方面，MNC紛紛布局AI制藥，投資和交易金額不斷攀升，AI制藥賽道不斷吸金。2015-2021的6年時間里，AI制藥融資金額增加了近20倍（3.86億美元 vs 75.04億美元），其中2020年融資金額相比上年翻了兩番（10.82億美元 vs 44.43億美元）。即使在行業遭遇寒冬的2022年，AI制藥賽道的融資事件仍較上年有所增長。
AI制藥賽道的醫藥交易迸發于2019年，次年交易總金額即突破40億美元，2021年交易總金額相較上年翻了近兩番（40.75億美元 vs 143.39億美元）。資本浪潮動蕩起伏，唯一不變的是對創新科技的追逐。
事實上，經過過去10年左右的發展，AI在藥物研發中的應用已經十分廣泛。從研發環節來看，AI不僅可以用于靶點發現、分子設計等臨床前過程，還可以在臨床試驗階段提高效率和準確性，縮短試驗周期；從藥物類型來看，AI已從傳統的小分子藥物擴展到了大分子、細胞療法、基因療法、核酸藥物等領域。
隨著蛋白結構預測等技術的飛速發展，AI+大分子藥物開發變得越來越成熟，越來越多的公司加入這一賽道，其中就包括以獨特的“構象選擇機制”作為藥物靶點理論的菲鵬數輝。
三駕馬車，駛向AI制藥未來
人類誕生之前，真理就已存在。它存在于木頭摩擦的火星、樹上掉落的蘋果、水壺噴射的蒸汽，亦存在于翻譯折疊的蛋白質。
1894年，德國化學家Emil Fischer提出鎖鑰模型（lock and key model），認為酶和底物在其結合部位的結構應當嚴格匹配，猶如一把鎖與其原裝鑰匙在結構上匹配；1958年，Daniel E. Koshland將上述理論修正，提出誘導契合學說（induced fit），認為酶的活性部位具有一定的柔性，其構象可能在底物的誘導下發生變化，實現最大程度的契合。
但上述兩種理論的前提是，蛋白質結構和構象是單一穩定的。實際情況卻是，蛋白質具有活性和非活性構象。科學的魅力在于，它總是在不斷迭代中，讓大眾更加接近真理。
1998年，馬步勇博士結束了美國佐治亞大學的博士后生涯，成為美國國家癌癥研究所（NIH）研究員。在對蛋白質動態構象與功能調控進行深入研究后，他總結提出了生物分子識別的構象選擇（conformational selection）理論，由此建立了底物結合領域的鎖鑰模型、誘導契合學說和構象選擇三大理論。
“構象選擇機制”藥物靶點理論是指基于對藥物靶點和藥物構象變化的深入理解和分析，結合生物活性調節，來實現藥物的設計和優化。該理論具有普適性，對小分子藥物（如變構藥物）、大分子抗體藥物和核酸藥物設計均有指導作用，是從基于結構的藥物設計到基于動態構象的藥物設計的重大轉變。馬步勇博士現任上海交通大學藥學院教授，同時也是菲鵬數輝的創始人兼首席科學家。
分子模擬技術基于計算機模擬的方法計算分子的物理、化學和生物學屬性，可直接獲得分子的構象（三維結構）、能量、動力學和相互作用模式，直接解釋藥物與蛋白質的相互作用、化學反應的機理、蛋白質折疊的特性等問題。
AI技術則可以通過分析生物分子的大量數據，預測一系列分子的性質和特征，改造或生成分子，加速藥物研發進程。
分子模擬+AI的技術解決方案涵蓋了包括藥物受體和配體的動態構象選擇，生物藥物的雙重變構效應，抗體類藥物設計及優化，高效的多肽分子構象選擇的調控與設計等一系列人工智能設計與預測。
工欲善其事，必先利其器。菲鵬數輝的科研團隊將分子模擬技術與AI技術相結合，利用現代高性能計算機強大的計算能力，精確計算靶點蛋白/藥物分子的構象變化和物理化學作用；通過蛋白質大數據采集、人工智能、分子模擬，準確把握原子-分子-功能域的動態和關聯，實現了藥物受體和配體的動態構象選擇、生物藥物的雙重變構、抗體類藥物設計及優化、高效的多肽分子構象選擇的調控與設計等一系列AI藥物設計及預測功能。
當“構象選擇理論”的優勢理念與“分子模擬+AI”的優勢技術相碰撞，擦出熾熱的火花，照亮了菲鵬數輝的四大技術平臺：
蛋白酶設計平臺：利用深度學習模型，從復雜的多維氨基酸序列空間中學習蛋白質序列的進化關系，突破傳統藥物設計的化學空間限制，為下游提供具有自然物理特性、高度多樣性、且符合管線篩選條件的序列變體。
虛擬抗體篩選平臺：利用AI+分子模擬訓練的深度學習模型，實現抗體結構預測、抗體親和力評估、抗體熱穩定性/成藥性/特異性評估與優化等功能。
蛋白質工程平臺：將已有的蛋白質穩定性數據和補充的分子動力學模擬數據，用于蛋白質穩定性預測與優化、熱穩定性預測等模塊。
新型藥物及小分子平臺：利用AI+分子模擬，生成基于多動態構象靶點口袋的新型小分子。可用于小分子藥物設計，如PROTAC、分子膠等。
有了先進理論、技術、平臺的“三駕馬車”，菲鵬數輝以自研計算平臺為研發核心，逐步建立面向大分子和小分子的藥物功能的設計模塊，涵蓋藥物靶點發現、生化藥物分子篩選、蛋白質和核酸工程、藥物安全性預測等方面。
公司致力于打造AI分子設計技術領先的技術團隊，成為藥物研發問題解決者，并在未來建立領先的AI for Science研發模式，形成AI制藥的成熟研發運營模式。科學總會推開歷史那扇虛掩的大門，以自身的光芒照徹萬古長夜。菲鵬數輝要做的，大概就是在這等待的過程中，蓄力成長，成為燦爛群星中的一員。
單絲不成線，獨木不成林。作為菲鵬集團旗下子公司，菲鵬數輝也擔負了為集團診療一體化賦能的責任。菲鵬數輝與菲鵬集團內部管線（制藥、診療等部門）深度合作，承接內部需求，將AI+分子模擬應用于內部管線，同時進行AI產品在管線上的打磨與迭代，以在集團內部建立干濕結合、算法、分子模擬及濕實驗結合的一體化計算輔助藥物/試劑解決方案。
道阻且長，行則將至
任何事物的發展都要經歷一個曲折的過程，AI制藥從萌芽破土，到成長為參天大樹，必然要面臨狂風暴雨般的挑戰。
一方面，數據質量和數量仍是限速步驟和壁壘。數據是AI模型的基礎，然而藥物開發中的許多數據來源不一，往往存在噪音、缺失和不一致，影響模型的可靠性和準確性。對于新靶點和新分子而言，藥物研發中的數據往往是有限的，這也限制了AI模型的開發。
另一方面，模型適用的邊界（解釋性和泛化能力）以及與濕實驗的配合仍需探索。AI模型在藥物研發中能解決什么樣的問題、更擅長解決哪一類問題、同一模型在其他靶點/分子上的適用性等問題仍然需要更多探索。從藥物研發流程來看，AI優化的部分占比較少，并未打破傳統制藥的研發體系。
對于上述挑戰，菲鵬數輝一方面通過結合分子、模擬的方法，可以彌補部分數據缺失的情況；另一方面依據菲鵬集團在實驗能力上的優勢，不斷探索AI制藥在制藥研發體系中新的使用場景，可以在獲取自身發展同時，幫助探索行業新的邊界。
有人認為AI制藥已過融資風口，加上經濟因素，生物制藥投資趨向更為謹慎務實，注重落地場景和商業化前景。但ChatGPT等大語言模型為AI的落地應用提供了激勵，催生相關技術的投入。
如何在蒼茫大地中主導沉浮？菲鵬數輝表示，公司將會繼續聚焦技術，跟進行業技術發展，探索分子動力學與AI的融合技術路徑，形成技術的差異化；并緊密結合下游實驗和制藥管線，打磨有效靠譜的藥物計算工具。
未來以大模型為基礎的下游AI制藥應用會層出不窮，自然語言領域、圖像領域、自動駕駛領域的新技術會被不斷應用到大、小分子的藥物研發中；AI制藥會在產研結合、干濕實驗結合中找到商業化突破口，通過計算得到真正超過傳統藥物設計的分子。
過去未去，未來已來。道阻且長，行則將至。縱有萬般險阻，但只要行而不輟，AI制藥終將未來可期。
參考資料：
[1]Alexander Schuhmacher et al. Analysis of pharma R&D productivity - a new perspective needed. Drug Discov Today（2023）
[2]https://www.deep-pharma.tech/ai-in-dd-q3-2023
[3]https://www.predictioncenter.org/casp14/index.cgi
* 文章來源：《醫藥魔方》